Immunogenicità e conseguenze dei filler di acido ialuronico

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Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Natalia Zdanowska, Ewa Wygonowska, Waldemar Placek Dipartimento di dermatologia, malattie sessualmente trasmissibili e immunologia clinica, università di Warmia e Masuria a Olsztyn, Polonia Newsletter: Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Dermatologia, Dipartimento di malattie trasmesse sessualmente e immunologia clinica, Warmia e Mazury University, Olsztyn, Polonia.Wojska Polskiego 30, Olsztyn, 10-229, PolishTel +48 89 6786670 Fax +48 89 6786641 Email [email protected] Abstract: L'acido ialuronico (HA) è un glicosaminoglicano, un componente naturale della matrice extracellulare.La stessa struttura della molecola in tutti gli organismi è il suo principale vantaggio perché ha la minima possibilità di essere trasformata in immunogenicità.Pertanto, grazie alla sua biocompatibilità e stabilità nel sito di impianto, è la formulazione ideale più vicina da utilizzare come riempitivo.Questo articolo include una discussione sul meccanismo alla base della risposta immunitaria avversa dell'HA, nonché sul meccanismo di risposta dopo la vaccinazione contro SARS-CoV-2.Secondo la letteratura, abbiamo cercato di sistematizzare la risposta immunitaria avversa con manifestazioni sistemiche in HA.Il verificarsi di reazioni imprevedibili all'acido ialuronico indica che potrebbero non essere considerate neutre o anallergiche.I cambiamenti nella struttura chimica dell'HA, negli additivi e nella tendenza individuale nei pazienti possono essere la causa di reazioni imprevedibili, con gravi conseguenze per la salute.Particolarmente pericolosi sono i preparati di origine sconosciuta, di scarsa purificazione o contenenti DNA batterico.Pertanto, il follow-up a lungo termine dei pazienti e la selezione dei preparati approvati dalla FDA o dall'EMA sono molto importanti.I pazienti spesso non conoscono le conseguenze delle operazioni meno costose eseguite da persone senza un'adeguata conoscenza che utilizzano prodotti non registrati, quindi il pubblico dovrebbe essere istruito e dovrebbero essere introdotte leggi e regolamenti.Parole chiave: acido ialuronico, filler, infiammazione ritardata, sindrome autoimmune/autoinfiammatoria indotta da adiuvante, SARS-CoV-2
L'acido ialuronico (HA) è un glicosaminoglicano, un componente naturale della matrice extracellulare.È prodotto da fibroblasti dermici, cellule sinoviali, cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, cellule dell'avventizia e ovociti e rilasciato nello spazio extracellulare circostante.1,2 La stessa struttura delle molecole in tutti gli organismi è il suo principale vantaggio, che è associato al minor rischio di immunogenicità.La biocompatibilità e la stabilità del sito implantare lo rendono una scelta quasi ideale per l'intera serie di riempitivi.Per l'espansione meccanica del tessuto dopo l'iniezione e la successiva attivazione dei fibroblasti cutanei, presenta il notevole vantaggio di poter stimolare la produzione di nuovo collagene.2-4 L'acido ialuronico è altamente idrofilo, ha le particolari caratteristiche di legare le molecole d'acqua (più di 1000 volte il proprio peso), e forma una conformazione estesa con un volume enorme rispetto al peso.Può anche formare condensa anche a concentrazioni molto basse.colla.Fa sì che i tessuti si idratino rapidamente e aumentino il volume della pelle.3,5,6 Inoltre, l'idratazione cutanea e il potenziale antiossidante dell'acido ialuronico possono favorire la rigenerazione delle cellule della pelle e stimolare la produzione di collagene.5
Nel corso degli anni, è stato osservato che la popolarità delle procedure cosmetiche che utilizzano sostanze come l'HA ha continuato ad aumentare.Secondo i dati dell'International Society of Aesthetic Plastic Surgery (ISAPS), nel 2019 sono state eseguite oltre 4,3 milioni di procedure cosmetiche utilizzando HA, con un aumento del 15,7% rispetto al 2018. L'American Society of Dermatology (ASDS) riferisce che i dermatologi hanno eseguito 2,7 milioni di iniezioni di filler dermico nel 2019. 8 L'attuazione di tali procedure sta diventando una forma molto redditizia di attività retribuita.Pertanto, a causa della mancanza di leggi e regolamenti in molti paesi/regioni, sempre più persone forniscono tali servizi, di solito senza formazione o qualifiche adeguate.Inoltre, ci sono formulazioni competitive sul mercato.Possono essere più economici, di qualità inferiore e non sono stati approvati dalla FDA o dall'EMA, che è un fattore di rischio per lo sviluppo di nuovi tipi di reazioni avverse.Secondo uno studio condotto in Belgio, la maggior parte dei 14 presunti campioni illegali testati contenevano molto meno prodotti di quelli specificati sulla confezione.9 Molti paesi hanno aree grigie di procedure cosmetiche illegali.Inoltre, queste procedure non sono registrate e non vengono pagate imposte dovute.
Pertanto, ci sono molte segnalazioni di eventi avversi in letteratura.Questi eventi avversi di solito portano a notevoli problemi di diagnosi e trattamento e conseguenze imprevedibili per i pazienti.7,8 L'ipersensibilità all'acido ialuronico è particolarmente importante.La patogenesi di alcune reazioni non è stata del tutto chiarita, quindi la terminologia in letteratura non è uniforme e molti consensi sulla gestione delle complicanze non hanno ancora incluso tali reazioni.10,11
Questo articolo include i dati della revisione della letteratura.Identifica gli articoli di valutazione effettuando una ricerca su PubMed utilizzando le seguenti frasi: acido ialuronico, riempitivi ed effetti collaterali.La ricerca continua fino al 30 marzo 2021. Sono stati trovati 105 articoli e analizzati 42 di loro.
L'acido ialuronico non è organo o specie specifico, quindi si può presumere che non causi reazioni allergiche.12 Tuttavia, è importante ricordare che il prodotto iniettato contiene anche additivi e l'acido ialuronico si ottiene attraverso la biosintesi batterica.
È stato inoltre dimostrato che le propensioni individuali possono portare al rischio di reazioni avverse immuno-mediate ritardate associate ai filler dermici nei pazienti portatori di aplotipi HLA-B*08 e DR1*03.Questa combinazione di sottotipi HLA è associata a un aumento di quasi quattro volte della probabilità di reazioni avverse (OR 3,79).13
L'acido ialuronico esiste sotto forma di multiparticolato, il suo design è semplice, ma è una biomolecola multifunzionale.La dimensione dell'HA influisce sull'effetto opposto: può avere proprietà pro-infiammatorie o antinfiammatorie, promuovere o inibire la migrazione cellulare e attivare o interrompere la divisione e la differenziazione cellulare.14-16 Purtroppo non c'è consenso sulla scissione di HA.Il termine per la dimensione molecolare.14,16,17
Quando si utilizzano prodotti HMW-HA, vale la pena ricordare che la ialuronidasi naturale ne innesca la degradazione e favorisce la formazione di LMW-HA.HYAL2 (ancorato sulla membrana cellulare) scinde HA ad alto peso molecolare (> 1 MDa) in frammenti da 20 kDa.Inoltre, se inizia l'ipersensibilità all'HA, l'infiammazione promuoverà il suo ulteriore degrado (Figura 1).
Nel caso dei prodotti HA, potrebbero esserci delle differenze nella definizione della dimensione molecolare.Ad esempio, per un gruppo di prodotti Juvederm (Allergan), le molecole >500 kDa sono considerate LMW-HA e >5000 kDa – HMW-HA.Influirà sul miglioramento della sicurezza del prodotto.18
In alcuni casi, HA a basso peso molecolare (LMW) può causare ipersensibilità 14 (Figura 2).È considerata una molecola pro-infiammatoria.È abbondantemente presente nei siti attivi del catabolismo tissutale, ad esempio, dopo una lesione, innesca l'infiammazione interessando i recettori Toll-like (TLR2, TLR4).14-16,19 In questo modo, LMW-HA promuove l'attivazione e la maturazione delle cellule dendritiche (DC) e stimola vari tipi di cellule a produrre citochine pro-infiammatorie, come IL-1β, IL-6, IL-12 , TNF-α e TGF-β, controlla l'espressione delle chemochine e la migrazione cellulare.14,17,20 LMW-HA può agire come un modello molecolare correlato al pericolo (DAMP) per avviare meccanismi immunitari innati, simili alle proteine ​​​​batteriche o alle proteine ​​​​da shock termico.14,21 CD44 funge da forma di riconoscimento del pattern recettoriale per LMW-HA.Esiste sulla superficie di tutte le cellule umane e può interagire con altri ligandi come l'osteopontina, il collagene e le metalloproteinasi della matrice (MMP).14,16,17.
Dopo che l'infiammazione si è attenuata e i resti del tessuto danneggiato sono stati eliminati dai macrofagi, la molecola LMW-HA viene rimossa dall'endocitosi CD44-dipendente.Al contrario, l'infiammazione cronica è associata a un aumento della quantità di LMW-HA, quindi possono essere considerati biosensori naturali dello stato di integrità dei tessuti.14,20,22,23 Il ruolo del recettore CD44 dell'HA è stato dimostrato in studi sulla regolazione dell'infiammazione in condizioni in vivo.Nei modelli murini di dermatite atopica, il trattamento anti-CD44 inibisce lo sviluppo di condizioni come l'artrite indotta dal collagene o danni alla pelle.ventiquattro
L'HA ad alto peso molecolare (HMW) è comune nei tessuti intatti.Inibisce la produzione di mediatori pro-infiammatori (IL-1β, IL-8, IL-17, TNF-α, metalloproteinasi), riduce l'espressione dei TLR e regola l'angiogenesi.14,19 HMW-HA influenza anche la funzione dei macrofagi responsabili della regolazione stimolando la loro attività antinfiammatoria per migliorare l'infiammazione locale.15,24,25
La quantità totale di acido ialuronico in una persona che pesa 70 kg è di circa 15 grammi e il suo tasso di turnover medio è di 5 grammi al giorno.Circa il 50% dell'acido ialuronico nel corpo umano è concentrato nella pelle.La sua emivita è di 24-48 ore.22,26 Pertanto, l'emivita dell'HA naturale non modificato prima che venga rapidamente scisso dalla ialuronidasi, dagli enzimi dei tessuti naturali e dalle specie reattive dell'ossigeno è solo di circa 12 ore.27,28 La catena HA è stata sviluppata per estenderne la stabilità e produrre molecole più grandi e stabili, con un tempo di permanenza più lungo nel tessuto (circa diversi mesi), e con simili proprietà di riempimento viscoelastico e di biocompatibilità.28 La reticolazione comporta una proporzione maggiore di HA combinato con molecole a basso peso molecolare e una proporzione inferiore di HA ad alto peso molecolare.Questa modifica cambia la conformazione naturale della molecola di HA e può influenzare la sua immunogenicità.18
La reticolazione comporta principalmente la reticolazione di polimeri per formare legami covalenti, inclusi principalmente scheletri (-COOH) e/o idrossile (-OH).Alcuni composti possono favorire la reticolazione, come 1,4-butandiolo diglicidil etere (BDDE) (Juvederm, Restylane, Princess), divinilsolfone (Captique, Hylaform, Prevelle) o diepossi ottano (Puragen).29 Tuttavia, i gruppi epossidici del BDDE vengono neutralizzati dopo aver reagito con HA, quindi nel prodotto si possono trovare solo tracce di BDDE non reagito (<2 parti per milione).26 L'idrogel ha reticolato è un materiale altamente adattabile che può portare alla formazione di strutture 3D con proprietà uniche (reologia, degradazione, applicabilità).Queste caratteristiche favoriscono la facile distribuzione del prodotto e nel contempo stimolano la produzione di componenti molecolari della matrice extracellulare.30,31<>
Per aumentare l'idrofilia del prodotto, alcuni produttori aggiungono altri composti, come destrano o mannitolo.Ciascuno di questi additivi può diventare un antigene che stimola la risposta immunitaria.
Attualmente, i preparati di HA sono prodotti da ceppi specifici di Streptococcus attraverso la fermentazione batterica.(Streptococcus equi o Streptococcus zooepidemicus).Rispetto ai preparati di origine animale utilizzati in precedenza, riduce il rischio di immunogenicità, ma non può eliminare la contaminazione di molecole proteiche, acidi nucleici batterici e stabilizzanti.Possono diventare antigeni e stimolare la risposta immunitaria dell'ospite, come l'ipersensibilità ai prodotti HA.Pertanto, le tecnologie di produzione di riempitivi (come Restylane) si concentrano sulla riduzione della contaminazione del prodotto.32
Secondo un'altra ipotesi, la risposta immunitaria all'HA è causata dall'infiammazione causata dai componenti del biofilm batterico, che vengono trasferiti ai tessuti quando il prodotto viene iniettato.33,34 Il biofilm è composto da batteri, dai loro nutrienti e metaboliti.Comprende principalmente i principali batteri non patogeni che colonizzano la pelle sana o le mucose (ad esempio, Dermatobacterium acnes, Streptococcus oralis, Staphylococcus epidermidis).Questi Il ceppo è stato confermato dal test di reazione a catena della polimerasi.33-35
A causa delle loro caratteristiche uniche di crescita lenta e delle loro varianti chiamate piccole colonie, è spesso difficile identificare i patogeni nella coltura.Inoltre, il loro metabolismo nel biofilm può essere rallentato, il che aiuta a evitare gli effetti degli antibiotici.35,36 Inoltre, la capacità di formare la matrice extracellulare di polisaccaridi extracellulari (compreso l'HA) è un fattore preventivo per la fagocitosi.Questi batteri possono rimanere dormienti per molti anni, quindi essere attivati ​​da fattori esterni e innescare una reazione.35-37 Macrofagi e cellule giganti si trovano solitamente in prossimità di questi microrganismi.Possono essere attivati ​​rapidamente e indurre una risposta infiammatoria.38 Alcuni fattori, come le infezioni batteriche con ceppi batterici che hanno una composizione simile ai biofilm, possono attivare microrganismi dormienti attraverso meccanismi di mimetismo.L'attivazione può essere dovuta a danni causati da un'altra procedura di filler dermico.38
È difficile distinguere tra infiammazione e ipersensibilità ritardata causata da biofilm batterici.Se una lesione sclerotica rossa compare in qualsiasi momento dopo l'intervento chirurgico, indipendentemente dalla durata, il biofilm deve essere sospettato immediatamente.38 Può essere asimmetrico e simmetrico e talvolta può interessare tutte le sedi in cui viene somministrato l'HA durante l'intervento chirurgico.Anche se il risultato della coltura è negativo, dovrebbe essere utilizzato un antibiotico ad ampio spettro con buona penetrazione nella pelle.Se sono presenti noduli fibrosi con resistenza crescente, è probabile che si tratti di un granuloma da corpo estraneo.
L'HA può anche stimolare l'infiammazione attraverso il meccanismo dei superantigeni.Questa risposta non richiede le fasi iniziali dell'infiammazione.12,39 I superantigeni attivano il 40% dei linfociti T iniziali e possibilmente l'attivazione clonale di NKT.L'attivazione di questi linfociti porta a una tempesta di citochine, caratterizzata dal rilascio di grandi quantità di citochine pro-infiammatorie, come IL-1β, IL-2, IL-6 e TNF-α40.
Una grave polmonite, spesso accompagnata da grave insufficienza respiratoria, è un esempio di risposta patologica al superantigene batterico (enterotossina B stafilococcica), che aumenta l'LMW-HA prodotto dai fibroblasti nel tessuto polmonare.HA stimola la produzione di chemochine IL-8 e IP-10, che svolgono un ruolo importante nel reclutamento di cellule infiammatorie nei polmoni.40,41 Meccanismi simili sono stati osservati nel corso di asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva e polmonite.L'aumento della produzione di COVID-19.41 LMW-HA porta alla sovrastimolazione di CD44 e al rilascio di citochine e chemochine pro-infiammatorie.40 Questo meccanismo può essere osservato anche nell'infiammazione causata dai componenti del biofilm.
Quando la tecnologia di produzione del riempitivo non era così precisa nel 1999, il rischio di una reazione ritardata dopo l'iniezione di HA è stato determinato pari allo 0,7%.Dopo l'introduzione di prodotti ad alta purezza, l'incidenza di tali eventi avversi è scesa allo 0,02%.3,42,43 Tuttavia, l'introduzione di riempitivi HA che combinano catene di HA alta e bassa ha portato a percentuali di AE più elevate.44
I primi dati su tali reazioni sono apparsi in un rapporto sull'uso della NASHA.Questa è una reazione di eritema ed edema, con infiltrazione ed edema nell'area circostante che durano fino a 15 giorni.Questa reazione è stata osservata in 1 su 1400 pazienti.3 Altri autori hanno riportato noduli infiammatori di maggiore durata, presenti nello 0,8% dei pazienti.45 Hanno sottolineato l'eziologia correlata alla contaminazione proteica causata dalla fermentazione batterica.Secondo la letteratura, la frequenza delle reazioni avverse è dello 0,15-0,42%.3,6,43
Nel caso dell'applicazione dello standard temporale, ci sono molti tentativi di classificare gli effetti negativi dell'HA.46
Bitterman-Deutsch et al.classificato le cause delle reazioni avverse e delle complicanze dopo l'intervento chirurgico con preparati a base di acido ialuronico.Loro includono
Il gruppo di esperti ha cercato di definire la risposta all'acido ialuronico in base al tempo di comparsa dopo l'intervento chirurgico: "precoce" (<14 giorni), "tardiva" (da >14 giorni a 1 anno) o "ritardata" (>1 anno).47-49 Altri autori hanno diviso la risposta in precoce (fino a una settimana), intermedia (durata: da una settimana a un mese) e tardiva (più di un mese).50 Attualmente, le risposte tardive e ritardate sono considerate come un'unica entità, chiamata risposta infiammatoria ritardata (DIR), perché le loro cause di solito non sono chiaramente definite ei trattamenti non sono correlati alla causa.42 La classificazione di queste reazioni può essere proposta in base alla letteratura (Figura 3).
L'edema transitorio nel sito di iniezione subito dopo l'intervento chirurgico può essere dovuto al meccanismo di rilascio dell'istamina nei pazienti inclini a reazioni allergiche di tipo 1, in particolare quelli con una storia di malattie della pelle.51 Sono solo pochi minuti dopo la somministrazione che i mastociti vengono danneggiati meccanicamente e rilasciano mediatori pro-infiammatori che causano edema tissutale e formazione di massa eolica.Se si verifica una risposta che coinvolge i mastociti, di solito è sufficiente un ciclo di terapia antistaminica.51
Maggiore è il danno cutaneo causato dalla chirurgia estetica, maggiore è l'edema, che può arrivare anche al 10-50%.52 Secondo i diari dei pazienti multicentrici randomizzati in doppio cieco, la frequenza dell'edema dopo l'iniezione di Restylane è stimata nell'87% dello studio 52,53
Le zone del viso che sembrano essere particolarmente soggette a edemi sono le zone delle labbra, del periorbitale e delle guance.52 Per ridurre il rischio, si raccomanda di evitare l'uso di grandi quantità di filler, anestesia per infiltrazione, massaggio attivo e preparazioni altamente igroscopiche.Additivi (mannitolo, destrano).52
L'edema nel sito di iniezione che dura da alcuni minuti a 2-3 giorni può essere causato dall'igroscopicità dell'HA.Questa reazione si osserva solitamente nell'area perilipale e periorbitale.49,54 non deve essere confuso con l'edema causato da un meccanismo molto raro di reazione allergica immediata (angioedema).49
Dopo l'iniezione di Restylane (NASHA) nel labbro superiore è stato descritto un caso di ipersensibilità all'angioedema.Tuttavia, il paziente ha anche assunto il 2% di lidocaina, che può anche innescare reazioni di ipersensibilità di tipo I.La somministrazione sistemica di corticosteroidi ha causato la scomparsa dell'edema entro 4 giorni.32
La reazione in rapida evoluzione può essere dovuta all'ipersensibilità alla contaminazione dei residui proteici dei batteri sintetizzanti HA.L'interazione tra l'HA iniettato e i restanti mastociti nel tessuto è un altro meccanismo per chiarire il fenomeno della risposta immediata.Il recettore CD44 sulla superficie dei mastociti è il recettore per HA e questa interazione può essere importante per la loro migrazione.32,55
Il trattamento comprende la somministrazione immediata di antistaminici, GCS sistemico o epinefrina.46
Il primo rapporto, pubblicato da Turkmani et al., descriveva donne di età compresa tra 22 e 65 anni che avevano subito un intervento chirurgico all'HA prodotto da diverse aziende.39 Le lesioni cutanee si manifestano con eritema ed edema doloroso nel sito di iniezione del filler sul viso.In tutti i casi, la risposta inizia 3-5 giorni dopo la malattia simil-influenzale (febbre, mal di testa, mal di gola, tosse e affaticamento).Inoltre, tutti i pazienti avevano ricevuto la somministrazione di HA (da 2 a 6 volte) nei 4 anni precedenti la comparsa dei sintomi in diverse parti del viso.39
La presentazione clinica della reazione descritta (eritema ed edema o rash simil-orticaria con manifestazioni sistemiche) è simile alla reazione di tipo III, una reazione da pseudosiero.Sfortunatamente, non ci sono rapporti in letteratura che confermano questa ipotesi.Un case report descrive un paziente con una lesione simile a un'eruzione cutanea durante la sindrome di Sweet, che è un segno patologico che compare 24-48 ore dopo il sito di somministrazione di HA.56
Alcuni autori ritengono che il meccanismo della reazione sia dovuto all'ipersensibilità di tipo IV.La precedente iniezione di HA ha stimolato la formazione di linfociti della memoria e la successiva somministrazione del preparato ha innescato rapidamente una risposta di cellule CD4+ e macrofagi.39
Il paziente ha ricevuto prednisolone orale 20-30 mg o metilprednisolone 16-24 mg al giorno per 5 giorni.Quindi la dose è stata ridotta per altri 5 giorni.Dopo 2 settimane, i sintomi dei 10 pazienti che hanno ricevuto steroidi per via orale sono completamente scomparsi.I restanti quattro pazienti hanno continuato ad avere un lieve edema.La ialuronidasi viene utilizzata per un mese dopo l'insorgenza dei sintomi.39
Secondo la letteratura, dopo l'iniezione di acido ialuronico possono verificarsi molte complicazioni ritardate.Tuttavia, ogni autore li ha classificati in base all'esperienza clinica.Non è stato sviluppato un termine o una classificazione unificata per descrivere tali reazioni avverse.Il termine gonfiore intermittente ritardato continuo (PIDS) è stato definito dai dermatologi brasiliani nel 2017. 57 Beleznay et al.ha introdotto un altro termine per descrivere questa patologia nel 2015: nodulo a insorgenza ritardata 15,58 e Snozzi et al.: sindrome da risposta infiammatoria avanzata (LI).58 Nel 2020 è stato proposto un altro termine: Reazione infiammatoria ritardata (DIR).48
Chung et al.ha sottolineato che la DIR comprende quattro tipi di reazioni: 1) reazione DTH (correttamente chiamata: reazione di ipersensibilità ritardata di tipo IV);2) reazione al granuloma da corpo estraneo;3) biofilm;4) infezione atipica.La reazione DTH è un'infiammazione immunitaria cellulare ritardata, che è una risposta agli allergeni.59
Secondo diverse fonti, si può affermare che la frequenza di questa reazione è variabile.Recentemente ha pubblicato un articolo scritto da ricercatori israeliani.Hanno valutato il numero di eventi avversi sotto forma di DIR sulla base del questionario.Il questionario è stato completato da 334 medici che hanno effettuato iniezioni di HA.I risultati hanno mostrato che a quasi la metà delle persone non è stata diagnosticata la DIR e l'11,4% ha risposto di aver osservato questa reazione più di 5 volte.48 Nel test di registrazione per la valutazione della sicurezza sono state ben documentate le reazioni innescate dai prodotti realizzati da Allergan.Dopo aver assunto Juvederm Voluma® per 24 mesi, circa l'1% dei 103 pazienti monitorati ha riportato reazioni simili.60 Durante una revisione retrospettiva di 68 mesi di 4702 procedure, un modello di risposta simile è stato osservato nello 0,5% dei pazienti.Juvederm Voluma® è stato utilizzato in 2342 pazienti.15 Una percentuale più alta è stata osservata quando i prodotti Juvederm Volbella® sono stati utilizzati nella zona del solco lacrimale e delle labbra.Dopo una media di 8 settimane, il 4,25% (n=17) ha avuto recidive che sono durate fino a 11 mesi (media 3,17 episodi).42 L'ultima analisi di più di mille pazienti sottoposti a trattamento con Vycross per un follow-up di 2 anni con filler ha mostrato che l'incidenza dei noduli ritardati era dell'1%.57 La frequenza di risposta di Chung et al. al rapporto è molto critica.Secondo i calcoli degli studi prospettici, l'incidenza della risposta infiammatoria ritardata era dell'1,1% all'anno, mentre negli studi retrospettivi era inferiore all'1% nel periodo da 1 a 5,5 anni.Non tutti i casi segnalati sono effettivamente DIR perché non esiste una definizione precisa.59
La risposta infiammatoria ritardata (DIR) secondaria alla somministrazione di riempitivo tissutale si verifica almeno 2-4 settimane o più tardi dopo l'iniezione di HA.42 Le manifestazioni cliniche sono sotto forma di episodi ricorrenti di edema solido locale, accompagnato da eritema e dolorabilità, o noduli sottocutanei al sito di iniezione di HA.42,48 I noduli possono essere caldi al tatto e la pelle circostante può essere viola o marrone.La maggior parte dei pazienti ha reazioni in tutte le parti contemporaneamente.Nel caso di aver utilizzato HA in precedenza, indipendentemente dal tipo di riempitivo o dal numero di iniezioni, è un fattore importante che riflette le manifestazioni cliniche.15,39 Le lesioni cutanee sono più comuni nelle persone che hanno precedentemente iniettato grandi quantità di HA.43 Inoltre, l'edema che lo accompagna è più evidente dopo il risveglio e migliora leggermente durante il giorno.42,44,57 Alcuni pazienti (~40%) hanno manifestazioni simil-influenzali sistemiche concomitanti.15
Queste reazioni possono essere correlate alla contaminazione di DNA, proteine ​​ed endotossine batteriche, anche se la concentrazione è molto inferiore a quella di HA.15 Tuttavia, LMW-HA può anche essere presente in individui geneticamente suscettibili direttamente o attraverso molecole infettive correlate (biofilm).15,44 Tuttavia, la comparsa di noduli infiammatori a una certa distanza dal sito di iniezione, la resistenza della malattia al trattamento antibiotico a lungo termine e l'esclusione di agenti patogeni infettivi (coltura e test PCR)) sollevano sospetti sul ruolo dei biofilm .Inoltre, l'efficacia del trattamento con ialuronidasi e la dipendenza dalla dose di HA indicano il meccanismo dell'ipersensibilità ritardata.42,44
Una risposta dovuta a un'infezione o a una lesione può portare ad un aumento dell'interferone sierico, che può esacerbare l'infiammazione preesistente.15,57,61 Inoltre, LMW-HA stimola i recettori CD44 o TLR4 sulla superficie dei macrofagi e delle cellule dendritiche.Li attiva e fornisce segnali di costimolazione ai linfociti T.15,19,24 I noduli infiammatori associati a DIR si verificano entro 3-5 mesi dopo l'iniezione del riempitivo HMW-HA (con proprietà antinfiammatorie), che poi si decompongono e si trasformano in LMW- con proprietà pro-infiammatorie HA.15
L'inizio della reazione è più spesso innescato da un altro processo di infezione (sinusite, infezione del tratto urinario, infezione respiratoria, infezione dei denti), lesioni facciali e chirurgia dentale.57 Questa reazione è stata causata anche dalla vaccinazione e si è ripresentata a causa del sanguinamento mestruale.15, 57 Ogni episodio può essere causato da fattori scatenanti infettivi.
Alcuni autori hanno anche descritto la predisposizione genetica degli individui con i seguenti sottotipi a rispondere: HLA B * 08 o DRB1 * 03,4 (aumento del rischio di quattro volte).13,62
Le lesioni correlate a DIR sono caratterizzate da noduli infiammatori.Dovrebbero essere distinti da noduli, ascessi (ammorbidimento, fluttuazioni) e reazioni granulomatose (noduli infiammatori duri) causate da biofilm.58
Chung et al.proporre di utilizzare prodotti HA per il test cutaneo prima della procedura pianificata, sebbene il tempo necessario per interpretare i risultati del test possa essere anche di 3-4 settimane.59 Raccomandano specificamente tali test nelle persone che hanno avuto eventi avversi.Ho notato prima.Se il test è positivo, il paziente non deve essere trattato nuovamente con lo stesso filler di HA.Tuttavia, potrebbe non eliminare tutte le reazioni perché di solito sono causate da fattori scatenanti, come infezioni concomitanti che possono verificarsi in qualsiasi momento.59


Tempo di pubblicazione: 28 settembre 2021