L'atrofia vulva-vaginale (VVA) è una delle conseguenze più comuni della carenza di estrogeni, soprattutto dopo la menopausa.Diversi studi hanno valutato gli effetti dell'acido ialuronico (HA) sui sintomi fisici e sessuali associati al VVA e hanno ottenuto risultati promettenti.Tuttavia, la maggior parte di questi studi si è concentrata sulla valutazione soggettiva della risposta sintomatica alle formulazioni topiche.Tuttavia, HA è una molecola endogena ed è logico che funzioni meglio se iniettato nell'epitelio superficiale.Desirial® è il primo acido ialuronico reticolato somministrato tramite iniezione nella mucosa vaginale.Lo scopo di questo studio era di indagare l'impatto di molteplici iniezioni intravaginali intramucose di acido ialuronico reticolato specifico (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) su diversi risultati clinici principali e riportati dai pazienti.
Studio pilota di coorte a due centri.I risultati selezionati includevano cambiamenti nello spessore della mucosa vaginale, biomarcatori di formazione del collagene, flora vaginale, pH vaginale, indice di salute vaginale, sintomi di atrofia vulvovaginale e funzione sessuale 8 settimane dopo l'iniezione di Desirial®.Per valutare la soddisfazione del paziente è stata utilizzata anche la scala dell'impressione generale di miglioramento (PGI-I) del paziente.
Un totale di 20 partecipanti sono stati reclutati dal 19/06/2017 al 05/07/2018.Alla fine dello studio, non vi era alcuna differenza nello spessore totale mediano della mucosa vaginale o nella fluorescenza del procollagene I, III o Ki67.Tuttavia, l'espressione dei geni COL1A1 e COL3A1 è aumentata in modo statisticamente significativo (p = 0,0002 e p = 0,0010, rispettivamente).Anche la dispareunia segnalata, la secchezza vaginale, il prurito genitale e le abrasioni vaginali sono state significativamente ridotte e tutte le dimensioni dell'indice di funzione sessuale femminile sono state significativamente migliorate.Sulla base della PGI-I, 19 pazienti (95%) hanno riportato diversi gradi di miglioramento, di cui 4 (20%) si sono sentiti leggermente meglio;7 (35%) era migliore e 8 (40%) era migliore.
L'iniezione intravaginale multipunto di Desirial® (un HA reticolato) era significativamente associata all'espressione di CoL1A1 e CoL3A1, indicando che la formazione di collagene era stimolata.Inoltre, i sintomi VVA sono stati significativamente ridotti e la soddisfazione del paziente e i punteggi della funzione sessuale sono stati significativamente migliorati.Tuttavia, lo spessore totale della mucosa vaginale non è cambiato in modo significativo.
L'atrofia vulva-vaginale (VVA) è una delle conseguenze più comuni della carenza di estrogeni, soprattutto dopo la menopausa [1,2,3,4].Diverse sindromi cliniche sono associate a VVA, tra cui secchezza, irritazione, prurito, dispareunia e infezioni ricorrenti del tratto urinario, che possono avere un impatto negativo significativo sulla qualità della vita delle donne [5].Tuttavia, l'insorgenza di questi sintomi può essere sottile e graduale e iniziare a manifestarsi dopo che altri sintomi della menopausa si sono attenuati.Secondo i rapporti, fino al 55%, 41% e 15% delle donne in postmenopausa soffrono rispettivamente di secchezza vaginale, dispareunia e infezioni ripetute del tratto urinario [6,7,8,9].Tuttavia, alcune persone credono che l'effettiva prevalenza di questi problemi sia maggiore, ma la maggior parte delle donne non cerca assistenza medica a causa dei sintomi [6].
Il contenuto principale della gestione del VVA è il trattamento sintomatico, compresi i cambiamenti nello stile di vita, i programmi di trattamento non ormonale (come lubrificanti vaginali o idratanti e trattamento laser) e ormonale.I lubrificanti vaginali sono utilizzati principalmente per alleviare la secchezza vaginale durante i rapporti sessuali, quindi non possono fornire una soluzione efficace alla cronicità e complessità dei sintomi VVA.Al contrario, è stato riferito che la crema idratante vaginale è una sorta di prodotto "bioadesivo" che può favorire la ritenzione idrica e l'uso regolare può migliorare l'irritazione vaginale e la dispareunia [10].Tuttavia, questo non ha nulla a che fare con il miglioramento dell'indice generale di maturità epiteliale vaginale [11].Negli ultimi anni, ci sono state molteplici affermazioni sull'uso della radiofrequenza e del laser per il trattamento dei sintomi vaginali della menopausa [12,13,14,15].Tuttavia, la FDA ha emesso avvertimenti per i pazienti, sottolineando che l'uso di tali procedure può portare a gravi eventi avversi e non ha ancora determinato la sicurezza e l'efficacia dei dispositivi basati sull'energia nel trattamento di queste malattie [16].L'evidenza da una meta-analisi di diversi studi randomizzati supporta l'efficacia della terapia ormonale topica e sistemica nell'alleviare i sintomi correlati al VVA [17,18,19].Tuttavia, un numero limitato di studi ha valutato gli effetti duraturi di tali trattamenti dopo 6 mesi di trattamento.Inoltre, le loro controindicazioni e la scelta personale sono fattori limitanti per l'uso diffuso ea lungo termine di queste opzioni terapeutiche.Pertanto, è ancora necessaria una soluzione sicura ed efficace per gestire i sintomi correlati a VVA.
L'acido ialuronico (HA) è una molecola chiave della matrice extracellulare, presente in vari tessuti, compresa la mucosa vaginale.È un polisaccaride della famiglia dei glicosaminoglicani, che svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'equilibrio idrico e nella regolazione dell'infiammazione, della risposta immunitaria, della formazione di cicatrici e dell'angiogenesi [20, 21].I preparati sintetici di HA sono forniti sotto forma di gel topici e hanno lo status di "dispositivi medici".Diversi studi hanno valutato l'impatto dell'HA sui sintomi fisici e sessuali associati al VVA e hanno ottenuto risultati promettenti [22,23,24,25].Tuttavia, la maggior parte di questi studi si è concentrata sulla valutazione soggettiva della risposta sintomatica alle formulazioni topiche.Tuttavia, HA è una molecola endogena ed è logico che funzioni meglio se iniettato nell'epitelio superficiale.Desirial® è il primo acido ialuronico reticolato somministrato tramite iniezione nella mucosa vaginale.
Lo scopo di questo studio pilota prospettico dual-center è di esplorare l'impatto delle iniezioni intravaginali intramucose multipunto di acido ialuronico reticolato specifico (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) sui risultati principali di numerosi rapporti clinici e di pazienti e di valutare la fattibilità della valutazione di valutazione Sesso questi risultati.I risultati completi selezionati per questo studio includevano cambiamenti nello spessore della mucosa vaginale, biomarcatori di rigenerazione dei tessuti, flora vaginale, pH vaginale e indice di salute vaginale 8 settimane dopo l'iniezione di Desirial®.Abbiamo misurato i risultati riportati da diversi pazienti, inclusi i cambiamenti nella funzione sessuale e il tasso di segnalazione di sintomi correlati a VVA nello stesso momento.Al termine dello studio, per valutare la soddisfazione del paziente è stata utilizzata la scala dell'impressione generale di miglioramento (PGI-I) del paziente.
La popolazione dello studio era composta da donne in postmenopausa (da 2 a 10 anni dopo la menopausa) che sono state inviate a una clinica per la menopausa con sintomi di disagio vaginale e/o dispareunia secondaria a secchezza vaginale.Le donne devono avere ≥ 18 anni e <70 anni e avere un BMI <35.I partecipanti provenivano da una delle 2 unità partecipanti (Centre Hospitalier Régional Universitaire, Nîmes (CHRU), Francia e Karis Medical Center (KMC), Perpignan, Francia).Le donne sono considerate idonee se fanno parte di un piano di assicurazione sanitaria o beneficiano di un piano di assicurazione sanitaria e sanno che possono partecipare al periodo di follow-up pianificato di 8 settimane.Le donne che partecipavano ad altri studi all'epoca non potevano essere reclutate.≥ Prolasso dell'organo pelvico apicale di stadio 2, incontinenza urinaria da stress, vaginismo, infezione vulvovaginale o del tratto urinario, lesioni genitali emorragiche o neoplastiche, tumori ormono-dipendenti, sanguinamento genitale di eziologia sconosciuta, porfiria ricorrente, epilessia non controllata, disturbi della conduzione cardiaca, angina pectoris ricorrente , febbre reumatica, precedenti interventi chirurgici vulvovaginali o uroginecologici, disturbi emostatici e la tendenza a formare cicatrici ipertrofiche sono stati considerati criteri di esclusione.Le donne che assumono farmaci antipertensivi, steroidei e antinfiammatori non steroidei, anticoagulanti, principali antidepressivi o aspirina e anestetici locali noti legati a HA, mannitolo, betadina, lidocaina, ammide o donne che sono allergiche a uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale sono considerato non idoneo per questo studio.
Al basale, alle donne è stato chiesto di completare il Female Sexual Function Index (FSFI) [26] e di utilizzare la scala analogica visiva (VAS) 0-10 per raccogliere informazioni relative ai sintomi VA (dispareunia, secchezza vaginale, abrasioni vaginali e prurito genitale ) informazione.La valutazione pre-intervento includeva il controllo del pH vaginale, utilizzando il Bachmann Vaginal Health Index (VHI) [27] per la valutazione clinica della vagina, il Pap test per valutare la flora vaginale e la biopsia della mucosa vaginale.Misurare il pH vaginale vicino al sito di iniezione previsto e nel fornice vaginale.Per la flora vaginale, il punteggio Nugent [28, 29] fornisce uno strumento per quantificare l'ecosistema vaginale, dove 0-3, 4-6 e 7-10 punti rappresentano rispettivamente flora normale, flora intermedia e vaginosi.Tutte le valutazioni della flora vaginale vengono eseguite presso il Dipartimento di Batteriologia del CHRU di Nimes.Utilizzare procedure standardizzate per la biopsia della mucosa vaginale.Eseguire una biopsia del punch da 6-8 mm dall'area del sito di iniezione pianificato.In base allo spessore dello strato basale, dello strato intermedio e dello strato superficiale, la biopsia mucosa è stata valutata istologicamente.La biopsia viene utilizzata anche per misurare l'mRNA di COL1A1 e COL3A1, utilizzando RT-PCR e la fluorescenza del tessuto immunologico del procollagene I e III come surrogato dell'espressione del collagene e la fluorescenza del marcatore di proliferazione Ki67 come surrogato dell'attività mitotica della mucosa.I test genetici vengono effettuati dal laboratorio BioAlternatives, 1bis rue des Plantes, 86160 GENCAY, Francia (accordo disponibile su richiesta).
Una volta completati i campioni e le misurazioni di base, l'HA reticolato (Desirial®) viene iniettato da uno dei 2 esperti formati secondo il protocollo standard.Desirial® [NaHa (ialuronato di sodio) reticolato IPN-Like 19 mg/g + mannitolo (antiossidante)] è un gel iniettabile di HA di origine non animale, monouso e confezionato in siringa preconfezionata (2 × 1 ml ).È un dispositivo medico di Classe III (CE 0499), utilizzato per l'iniezione intramucosa nelle donne, utilizzato per la biostimolazione e la reidratazione della superficie mucosa dell'area genitale (Laboratoires Vivacy, 252 rue Douglas Engelbart-Archamps Technopole, 74160 Archamps, Francia).Circa 10 iniezioni, ciascuna da 70-100 µl (0,5-1 ml in totale), vengono eseguite su 3-4 linee orizzontali nell'area triangolare della parete vaginale posteriore, la cui base è a livello della parete vaginale posteriore muro e l'apice a 2 cm sopra ( figura 1).
La valutazione di fine studio è prevista per 8 settimane dopo l'iscrizione.I parametri di valutazione per le donne sono gli stessi di quelli al basale.Inoltre, i pazienti devono anche completare la scala di soddisfazione dell'impressione generale di miglioramento (PGI-I) [30].
Data la mancanza di dati preliminari e la natura pilota della ricerca, è impossibile effettuare un calcolo preliminare formale della dimensione del campione.Pertanto, è stata selezionata una conveniente dimensione del campione di un totale di 20 pazienti in base alle capacità delle due unità partecipanti ed è stata sufficiente per ottenere una stima ragionevole dei criteri di esito proposti.L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software SAS (9.4; SAS Inc., Cary NC) e il livello di significatività è stato fissato al 5%.Il test dei ranghi con segno di Wilcoxon è stato utilizzato per le variabili continue e il test di McNemar per le variabili categoriali per testare i cambiamenti a 8 settimane.
La ricerca è stata approvata dal Comité d'ethique du CHU Carémeau de Nimes (ID-RCB: 2016-A00124-47, protocol code: LOCAL/2016/PM-001).Tutti i partecipanti allo studio hanno firmato un modulo di consenso scritto valido.Per 2 visite di studio e 2 biopsie, i pazienti possono ricevere un risarcimento fino a 200 euro.
Un totale di 20 partecipanti sono stati reclutati dal 19/06/2017 al 05/07/2018 (8 pazienti da CHRU e 12 pazienti da KMC).Non esiste alcun accordo che violi i criteri di inclusione/esclusione a priori.Tutte le procedure di iniezione erano sane e sicure e sono state completate entro 20 minuti.Le caratteristiche demografiche e basali dei partecipanti allo studio sono mostrate nella Tabella 1. Al basale, 12 donne su 20 (60%) hanno utilizzato il trattamento per i loro sintomi (6 ormonali e 6 non ormonali), mentre alla settimana 8 solo 2 pazienti (10%) sono stati ancora trattati in questo modo ( p = 0,002).
I risultati dei risultati dei referti clinici e dei pazienti sono mostrati nella Tabella 2 e nella Tabella 3. Una paziente ha rifiutato la biopsia vaginale W8;l'altra paziente ha rifiutato la biopsia vaginale W8.Pertanto, 19/20 partecipanti possono ottenere dati completi di analisi istologiche e genetiche.Rispetto a D0, non c'era differenza nello spessore totale mediano della mucosa vaginale alla settimana 8. Tuttavia, lo spessore mediano dello strato basale è aumentato da 70,28 a 83,25 micron, ma questo aumento non era statisticamente significativo (p = 0,8596).Non c'era alcuna differenza statistica nella fluorescenza del procollagene I, III o Ki67 prima e dopo il trattamento.Tuttavia, l'espressione dei geni COL1A1 e COL3A1 è aumentata in modo statisticamente significativo (p = 0,0002 e p = 0,0010, rispettivamente).Non vi è stato alcun cambiamento statisticamente significativo, ma ha contribuito a migliorare l'andamento della flora vaginale dopo l'iniezione di Desirial® (n = 11, p = 0,1250).Allo stesso modo, vicino al sito di iniezione (n = 17) e al fornice vaginale (n = 19), anche il valore del pH vaginale tendeva a diminuire, ma questa differenza non era statisticamente significativa (p = p = 0,0574 e 0,0955) (Tabella 2) .
Tutti i partecipanti allo studio hanno accesso ai risultati riportati dai pazienti.Secondo PGI-I, un partecipante (5%) non ha riportato alcun cambiamento dopo l'iniezione, mentre i restanti 19 pazienti (95%) hanno riportato vari gradi di miglioramento, di cui 4 (20%) si sono sentiti leggermente meglio;7 (35%) è migliore, 8 (40%) è migliore.Anche la dispareunia, la secchezza vaginale, il prurito genitale, le abrasioni vaginali e i punteggi totali riportati di FSFI, nonché le dimensioni del desiderio, della lubrificazione, della soddisfazione e del dolore sono stati significativamente ridotti (Tabella 3).
L'ipotesi a sostegno di questo studio è che le iniezioni multiple di Desirial® sulla parete posteriore della vagina ispessiscono la mucosa vaginale, abbassano il pH vaginale, migliorano la flora vaginale, inducono la formazione di collagene e migliorano i sintomi dell'VA.Siamo stati in grado di dimostrare che tutte le pazienti hanno riportato miglioramenti significativi, tra cui dispareunia, secchezza vaginale, abrasioni vaginali e prurito genitale.Anche VHI e FSFI sono stati significativamente migliorati e anche il numero di donne che necessitano di terapie alternative per controllare i propri sintomi è stato significativamente ridotto.Relativamente, è possibile raccogliere informazioni su tutti i risultati determinati all'inizio ed essere in grado di fornire interventi per tutti i partecipanti allo studio.Inoltre, il 75% dei partecipanti allo studio ha riferito che i propri sintomi sono migliorati o molto migliori alla fine dello studio.
Tuttavia, nonostante il leggero aumento dello spessore medio dello strato basale, non è stato possibile dimostrare un effetto significativo sullo spessore totale della mucosa vaginale.Sebbene il nostro studio non sia stato in grado di valutare l'efficacia di Desirial® nel migliorare lo spessore della mucosa vaginale, riteniamo che i risultati siano rilevanti perché l'espressione dei marcatori CoL1A1 e CoL3A1 era statisticamente significativamente aumentata in W8 rispetto a D0.Significa stimolazione del collagene.Tuttavia, ci sono alcune questioni da considerare prima di considerare il suo utilizzo in ricerche future.Primo, il periodo di follow-up di 8 settimane è troppo breve per dimostrare un miglioramento dello spessore totale della mucosa?Se il tempo di follow-up è più lungo, le modifiche identificate nel livello di base potrebbero essere state implementate in altri livelli.In secondo luogo, lo spessore istologico dello strato mucoso riflette la rigenerazione dei tessuti?La valutazione istologica dello spessore della mucosa vaginale non considera necessariamente lo strato basale, che comprende il tessuto rigenerato a contatto con il tessuto connettivo sottostante.
Comprendiamo che il piccolo numero di partecipanti e la mancanza di una dimensione del campione formale a priori sono i limiti della nostra ricerca;tuttavia, entrambi sono caratteristiche standard dello studio pilota.È per questo motivo che evitiamo di estendere i nostri risultati a pretese di validità o invalidità clinica.Tuttavia, uno dei principali vantaggi del nostro lavoro è che ci consente di generare dati per diversi risultati, che ci aiuteranno a calcolare la dimensione del campione formale per la futura ricerca deterministica.Inoltre, il pilota ci consente di testare la nostra strategia di reclutamento, il tasso di abbandono, la fattibilità della raccolta di campioni e l'analisi dei risultati, che forniranno informazioni per qualsiasi ulteriore lavoro correlato.Infine, la serie di risultati che abbiamo valutato, inclusi risultati clinici oggettivi, biomarcatori e risultati riportati dai pazienti valutati utilizzando misure convalidate, sono i principali punti di forza della nostra ricerca.
Desirial® è il primo acido ialuronico reticolato somministrato tramite iniezione nella mucosa vaginale.Per erogare il prodotto attraverso questa via, il prodotto deve avere una fluidità sufficiente in modo che possa essere facilmente iniettato nel tessuto connettivo denso specializzato mantenendo la sua igroscopicità.Ciò si ottiene ottimizzando la dimensione delle molecole di gel e il livello di reticolazione del gel per garantire un'elevata concentrazione di gel mantenendo bassa viscosità ed elasticità.
Numerosi studi hanno valutato gli effetti benefici dell'HA, la maggior parte dei quali sono RCT di non inferiorità, confrontando l'HA con altre forme di trattamento (principalmente ormoni) [22,23,24,25].L'HA in questi studi è stato somministrato localmente.L'HA è una molecola endogena caratterizzata dalla sua importantissima capacità di fissare e trasportare l'acqua.Con l'età, la quantità di acido ialuronico endogeno nella mucosa vaginale diminuisce drasticamente e anche il suo spessore e la vascolarizzazione diminuiscono, riducendo così l'essudazione plasmatica e la lubrificazione.In questo studio, abbiamo dimostrato che l'iniezione di Desirial® è associata a un miglioramento significativo di tutti i sintomi correlati al VVA.Questi risultati sono coerenti con uno studio precedente condotto da Berni et al.Nell'ambito dell'approvazione normativa Desirial® (informazioni supplementari non divulgate) (File aggiuntivo 1).Sebbene solo speculativo, è ragionevole che questo miglioramento sia secondario alla possibilità di ripristinare il trasferimento di plasma alla superficie epiteliale vaginale.
È stato anche dimostrato che il gel di HA reticolato aumenta la sintesi di collagene ed elastina di tipo I, aumentando così lo spessore dei tessuti circostanti [31, 32].Nel nostro studio, non abbiamo dimostrato che la fluorescenza del procollagene I e III sia significativamente diversa dopo il trattamento.Tuttavia, l'espressione dei geni COL1A1 e COL3A1 è aumentata in modo statisticamente significativo.Pertanto, Desirial® può avere un effetto stimolante sulla formazione di collagene nella vagina, ma sono necessari studi più ampi con un follow-up più lungo per confermare o confutare questa possibilità.
Questo studio fornisce dati di base e potenziali dimensioni degli effetti per diversi risultati, che aiuteranno i futuri calcoli delle dimensioni del campione.Inoltre, lo studio ha dimostrato la fattibilità di raccogliere risultati diversi.Tuttavia, evidenzia anche diverse questioni che devono essere considerate attentamente quando si pianifica la ricerca futura in questo settore.Sebbene Desirial® sembri migliorare significativamente i sintomi della VVA e la funzione sessuale, il suo meccanismo d'azione non è chiaro.Come si può vedere dalla significativa espressione di CoL1A1 e CoL3A1, sembra esserci un'evidenza preliminare che stimoli la formazione di collagene.Tuttavia, procollagene 1, procollagene 3 e Ki67 non hanno ottenuto effetti simili.Pertanto, ulteriori marcatori istologici e biologici devono essere esplorati nella ricerca futura.
L'iniezione intravaginale multipunto di Desirial® (un HA reticolato) era significativamente associata all'espressione di CoL1A1 e CoL3A1, indicando che stimola la formazione di collagene, riduce significativamente i sintomi di VVA e utilizza trattamenti alternativi.Inoltre, sulla base dei punteggi PGI-I e FSFI, la soddisfazione del paziente e la funzione sessuale sono migliorate in modo significativo.Tuttavia, lo spessore totale della mucosa vaginale non è cambiato in modo significativo.
Il set di dati utilizzato e/o analizzato durante lo studio in corso può essere ottenuto dall'autore corrispondente su ragionevole richiesta.
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Tempo di pubblicazione: 26-ottobre-2021